Estratégias para redução da imunogenicidade do fator recombinante VIII de coagulação (rFVIII) no tratamento de hemofilia A (2021)
- Authors:
- USP affiliated author: ANDREOTTI, ISABELA - FCF
- School: FCF
- Subjects: HEMOFILIA; REDUÇÃO; FATOR VIII; COAGULAÇÃO
- Keywords: REDUÇÃO DA IMUNOGENICIDADE
- Language: Português
- Abstract: INTRODUÇÃO: A hemofilia A é uma condição genética ou adquirida que consiste na deficiência do fator VIII de coagulação no organismo, levando a episódios hemorrágicos frequentes. O tratamento é contínuo e consiste principalmente na reposição do fator VIII como derivado de plasma (pdFVIII) ou como biofármaco produzido por tecnologia do DNA recombinante (rFVIII). Em aproximadamente 25- 30% dos casos, o sistema imune do paciente passa a gerar anticorpos contra o medicamento, prejudicando ou até inviabilizando o tratamento. Essa situação é chamada de hemofilia com inibidores, sendo os inibidores os anticorpos que neutralizam o fator VIII de reposição. OBJETIVO: A proposta deste trabalho é identificar os mecanismos envolvidos na imunogenicidade do fator VIII e propor formas de minimizá-los por modificações na estrutura proteica. MATERIAIS E MÉTODOS: Por meio de revisão sistemática da literatura, foram coletadas informações a respeito da molécula, da sua atividade e de como os componentes do sistema imune interagem com ela. Além disso, foram empregados softwares públicos e bases de dados para análise aprofundada da sequência proteica e de suas modificações pós-traducionais, identificação de epítopos de caráter imunogênico e previsão de mutações pontuais que não impactassem na atividade do fator. RESULTADOS: Os epítopos 482-508, 587-608, 1811-1818, 2173-2327 e 2253-2270 da molécula de rFVIII foram identificados como imunogênicos. Asn41, Asn239, Asn1810 e Asn2118 são os resíduos glicosilados, e Tyr1680 é um resíduo sulfatado de alta importância. Foram selecionados oito opções de resíduos para substituição: Leu299Ile, Arg484Lys, Tyr487His, Arg489Ser, Pro492Asn, Arg593Lys, His2315Asn e Glu2327Asp, e destaca-se Arg593Lys como mais promissor. Além disso, propõe-se inserção de uma porção do domínio de interfacea3, o qual contém Tyr1680, na sequência proteica final para aumento da afinidade por Fator von Willebrand (FvW). CONCLUSÃO: Apresenta-se uma proposta de Biobetter de rFVIII produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO), com o potencial de ser menos imunogênica e, portanto, proporcionar aos pacientes vivendo com hemofilia A uma melhor qualidade de vida por meio de um tratamento mais seguro e confiável
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ABNT
ANDREOTTI, Isabela. Estratégias para redução da imunogenicidade do fator recombinante VIII de coagulação (rFVIII) no tratamento de hemofilia A. 2021. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2021. Disponível em: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/d6bcac76-0e7c-4ded-ab20-5699ad124c96/3069797.pdf. Acesso em: 24 abr. 2024. -
APA
Andreotti, I. (2021). Estratégias para redução da imunogenicidade do fator recombinante VIII de coagulação (rFVIII) no tratamento de hemofilia A (Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação). Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/d6bcac76-0e7c-4ded-ab20-5699ad124c96/3069797.pdf -
NLM
Andreotti I. Estratégias para redução da imunogenicidade do fator recombinante VIII de coagulação (rFVIII) no tratamento de hemofilia A [Internet]. 2021 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/d6bcac76-0e7c-4ded-ab20-5699ad124c96/3069797.pdf -
Vancouver
Andreotti I. Estratégias para redução da imunogenicidade do fator recombinante VIII de coagulação (rFVIII) no tratamento de hemofilia A [Internet]. 2021 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: https://bdta.abcd.usp.br/directbitstream/d6bcac76-0e7c-4ded-ab20-5699ad124c96/3069797.pdf
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